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科技日报记者 雍黎 通讯员 李春梅
非酒精性脂肪性肝炎治疗有了新策略。12月5日，记者从陆军军医大学新桥医院获悉，该院消化内科团队研究发现，双硫仑通过调节肠道菌群，并利用胆汁酸作为信号分子改善非酒精性脂肪性肝炎的具体机制，相关研究成果近日在《自然·通讯》在线发表。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病的晚期阶段。NASH的特点包括肝脂肪变性（大于5%）、小叶炎症、肝细胞气球样变及不同程度的肝纤维化。NASH的长期结果是肝硬化和肝细胞癌。并且，NASH已成为肝衰竭相关移植的主要原因。此外，NASH还会增加非肝脏相关的严重后果，如心血管疾病和其他恶性肿瘤。截至目前，尚没有针对NASH的药物获得批准。因此，寻找有效治疗NASH的药物并阐明其机制是亟待解决的科学问题。
作为识别现有药物新应用的一种方法，“药物再利用”策略越来越引起关注。双硫仑，商品名为安塔布司，已获得美国食品药品监督管理局批准，多年来用于治疗慢性酒精中毒。既往研究表明双硫仑具有抗肿瘤、抗寄生虫感染和抗丙型肝炎病毒感染等作用。以上研究提示双硫仑是一种多靶点药物，对多种疾病具有潜在的治疗效果。值得注意的是，多个研究已证实双硫仑及其主要代谢物可显著改善代谢功能障碍。然而，双硫仑对NASH的作用尚未有深入的机制研究及适当的临床试验。
众所周知，肝脏通过门静脉接触肠道菌群及其代谢产物。“肠-肝”轴的相互交流广泛参与了NASH的发生、发展和治疗。双硫仑是一种口服药物。因此，其对肝脏的益处可能部分归因于肠道的作用或肠道菌群的调节。然而，目前尚不清楚双硫仑是否通过调节肠道菌群来改善NASH。在本研究中，研究者通过饮食诱导的小鼠NASH模型证实双硫仑以肠道菌群依赖性方式改善NASH。并且，双硫仑可显著调节肠道菌群结构并直接抑制梭菌的生长。机制上，双硫仑抑制梭菌介导的7α-脱羟基活性以抑制次级胆汁酸生物合成，进而激活肝脏法尼醇X受体信号以改善NASH。并且，在一项自身前后对照的临床试验中研究者证实双硫仑可显著改善健康志愿者的血脂代谢、降低其梭菌介导的7α-脱羟基活性。最后，将口服双硫仑的健康志愿者的肠道菌群移植给无菌小鼠可显著改善NASH。以上发现证实了双硫仑调节肠道菌群并利用胆汁酸作为信号分子改善NASH的具体机制，不仅探索了肠道菌群、其代谢产物和药物之间的深层联系，还为NASH提供了潜在治疗策略。
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